吃「必妥维」出现耐药，一个30岁男性患者的教训

不知道有多少人吃必妥维，但有这么一个奇怪的病例分享给大家，希望可以引起大家警觉。话不多说，让我们开始吧。

咱们都知道，必妥维（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，也就是BIC/FTC/TAF）现在基本上是HIV治疗的一线明星药了。它里面的BIC属于第二代整合酶抑制剂，耐药门槛相当高。临床试验里，初治患者用了它，基本没出现过整合酶耐药的情况[6,7,13]。真实世界数据更夸张——哪怕有些人吃药不太规律，或者之前就有耐药突变，都很少出问题[13]。

但2024年《Cureus》上报道的这个30岁顺性别男性，偏偏就成了那个"例外"。

他是2021年9月确诊的，基线病毒载量接近180万，CD4 335。当时做了耐药检测，NRTI、NNRTI、PI这几类老药都没发现耐药，只是没查整合酶耐药（毕竟那时候还没开始用整合酶抑制剂呢）。然后开始吃必妥维，依从性很好，病毒载量也一直压着测不到——中间2023年7月倒是停过一个月药，但恢复后很快又压下去了。

真正的转折点在2024年7月。

他突然全身不舒服、淋巴结肿大，还出现了双侧听力下降。一查，病毒载量飙到16万以上，CD4掉到328。医生一开始也懵：这人之前病毒控制得挺好，吃药也规律，怎么会突然反弹？

做了基因型耐药检测（GenoSure Prime）后，答案出来了：R263K和D67N突变。

这里得稍微解释一下这两个突变是啥意思。

R263K是整合酶抑制剂相关的一个突变，会让病毒对BIC、多替拉韦（DTG）、卡博特韦（CAB-LA）这些药的敏感性下降大概2倍。但它有个特点——会抑制拉替拉韦（RAL）耐药的发展[12]。也就是说，如果只有这一个突变，RAL反而可能成为挽救治疗的选择。这个突变以前在DTG治疗失败的患者身上见过，通常发生在依从性不好或者药物相互作用的情况下[8-10]。但在一个依从性良好的初治患者身上出现，确实挺罕见的。理论上不能完全排除二次感染耐药毒株的可能性，虽然文献里这种情况也不多[17]。

有意思的是，R263K在体外实验里会降低病毒的复制能力和整合酶效率[11]，如果再加上M184I/V突变，病毒就更"弱"了[11]。这种适应性代价，某种程度上限制了它在人群中的传播。

另一个突变D67N属于胸苷类似物突变（TAM），历史上跟齐多夫定、司他夫定这些老药有关，会降低对大多数NRTI的敏感性[18]。单独一个D67N问题不大，但如果跟其他TAM突变（M41L、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）凑在一起，就比较麻烦。特别是当有3个或以上TAM突变，而且包括M41L或L210W时，还可能产生对替诺福韦（TDF）的交叉耐药[19]。

关键来了：这个患者从来没用过胸苷类似物，却检出了D67D/N混合突变。这可能是在TDF（替诺福韦）压力下新出现的突变，也可能是极其罕见的潜伏原发性耐药。

基因型检测显示，NRTI和INSTI位点都是野生型+突变型混合毒株，这更符合继发性耐药的特点，而不是二次感染——当然，后者也不能100%排除。

顺便提一句，这位患者当时还查出了梅毒RPR滴度1:128，直肠淋球菌阳性。结合高滴度梅毒和双侧听力下降，确诊为神经性梅毒（耳梅毒），用头孢曲松治疗了14天，听力才恢复。

最后的治疗方案调整也挺有意思：从必妥维换成了Complera（恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦，FTC/RPV/TAF），用第二代NNRTI利匹韦林替代了整合酶抑制剂。一个月后，病毒载量重新被压下去了。

这个病例告诉我们什么？

说实话，挺让人警醒的。必妥维的耐药门槛确实高，但"高"不等于"绝对"。R263K突变即使在依从性良好的情况下也可能出现——虽然极其罕见，但它确实发生了。这也提醒我们，哪怕用着高耐药屏障的方案，定期监测病毒载量、一旦出现病毒学失败及时做耐药检测、根据结果个体化调整方案，这些基本功还是不能丢。

对了，这个患者治疗期间还合并了神经梅毒和淋球菌感染，免疫状态可能也受到了影响。虽然原文没明确说这就是耐药的原因，但多重感染确实可能让事情变得更复杂。

总之，医学里没有"绝对安全"这回事，只有"相对更安全"。这个病例就像给临床医生敲了个小警钟：即使是耐药屏障高的药，也得保持警惕。

本文内容参考公众号红枫湾关艾，仅供科普参考，不构成诊疗建议。如有相关健康问题，请咨询专业医疗人员。

参考文献：

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